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Hauptansprechpartner zu diesem Thema: Dr. Zhou

Thrombophiliediagnostik

Die ZEKCH führt zur Zeit folgende Bestimmmugen im Rahmen der Anforderung "Thrombophilie" durch:

• Protein C Aktivität

Protein C Antigen (externer Versand)

• Protein S Aktivität gesamt
• freies Protein S Antigen
• APS-Syndrom/Lupusinhibitoren:

DVV, SACT (Rosner-Index), LCA, Plasmatauschversuche.

Cardiolipin IgG- und IgM-Antikörper

ß2-Glykoprotein-I IgG- und IgM-Antikörper

• Antithrombin-Aktivität
• Faktor-V-Leiden:

APCR, Mutationsuntersuchung

• MTHFR-Mutationen

Position 677 und Position 1298:

Zu den einzelnen Bestimmungen siehe weiter unten, bzw. die entsprechenden Einträge im Leistungsverzeichnis..

Die Untersuchungen können einzeln oder als "Thrombophiliediagnostik" angefordert werden.
Bei der Anforderung als "Thrombophiliediagnostik" werden die Bestimmungen in einer Stufendiagnostik abgearbeitet, es erfolgt ein schriftlicher Befund.

Je nach Aufwand kann die Erstellung des Befundes 1 bis 3 Wochen nach Probeneingang dauern.

Das Thrombophilescreeningprogramm wird laufend den neuesten Erkenntnissen angepasst.

Protein C ist ein Vitamin K-abhängiges Protein und das Proenzym des aktivierten Protein C (APC). APC ist ein zentraler Inhibitor im Gerinnungssystem, indem es die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa reduziert. Zusätzlich steigert APC die fibrinolytische Aktivität und gehört zu den Regulatoren des Entzündungssystems.

Protein C wird in der Leber gebildet, hat wie der Faktor VII eine kurze Halbwertszeit, und gehört zu den ersten Faktoren, deren Konzentration bei Vitamin K-Mangel oder eingeschränkter Leberfunktion im Plasma abfällt. Ein Protein C-Mangel ist ein anerkannter Risikofaktor für eine Thrombophilie. Insbesondere der angeborene Protein C-Mangel bedeutet ein erhöhtes Thromboserisiko, vor allem, wenn zusätzliche äußere Risikofaktoren, wie Operationen und septische Prozesse, oder genetische Faktoren, die für eine Thrombophilie prädisponieren, hinzukommen. Der homozygote Protein C-Mangel manifestiert sich schon im Neugeborenenalter durch eine Purpura fulminans und gehäuft auftretende Thromboembolien, die mit dem Leben praktisch nicht vereinbar sind. In der Initialphase der Cumarintherapie kann durch den raschen Abfall von Protein C eine Phase der Hyperkoagulabilität bestehen. Es gibt keine Leitbefunde, die ggf. auf einen Protein C-Mangel hinweisen, mit Ausnahme der Anamnese einer auffälligen, evtl. familiären Thromboseneigung.

Ursachen eines Protein C-Mangels
Angeboren:
Typ I: Protein C-Aktivität und Protein C-Konzentration vermindert
Typ II: Aktivität vermindert bei normaler oder erhöhter Protein C-Konzentration 
Erworben:
• Synthesestörungen:
- Lebererkrankungen, zusammen mit der Verminderung anderer Faktoren und   Inhibitoren
- Vitamin K-Mangel
- Asparaginasetherapie
• Umsatzstörungen:
- Verbrauchskoagulopathie (DIC)
- Entzündungen, Sepsis, SIRS
- systemische Hyperfibrinolysen
- Verlustkoagulopathien, massiver Blutverlust
- Dilutionskoagulopathien nach massivem Blutverlust zusammen mit anderen   Faktorenmangelzuständen
- multifaktoriell: Verbrennungen, Polytrauma, große Operationen
• Vorliegen von Inhibitoren:
- Lupusantikoagulanzien

Ursachen einer Protein C-Erhöhung
• Gravidität
• Ovulationshemmer
• nephrotisches Syndrom
• ischämische Herzerkrankungen
• Diabetes mellitus (kann auch zu Protein C-Mangel führen)

Interpretation der Protein C-Bestimmung
• Normalbereich der Protein C-Aktivität: 70-140% 
• eine erniedrigte Protein C-Aktivität kann das Thromboembolierisiko erhöhen
• Protein C-Aktivitäten <5%: V.a. homozygoten Protein C-Mangel
• erhebliche Überlappungen zwischen Normalbereich und subnormalem Bereich
• zwischen angeborenem und erworbenem Protein C-Mangel muss sorgfältig unterschieden werden, da der erworbene Protein C-Mangel bei stationären Patienten (passager) sehr häufig vorkommt

Protein S, ein Vitamin K-abhängiges Protein, beschleunigt als Kofaktor des aktivierten Protein C (APC) die Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa. Dadurch hat auch Protein S eine Inhibitorfunktion im Gerinnungssystem. Protein S ist im Blut in einem 1:1 Komplex an ein Protein des Komplementsystems gebunden (C4b-binding protein), ein Akutphaseprotein. Nur das nicht gebundene, freie Protein S weist eine biologische Aktivität auf, sein Anteil am Gesamtprotein S beträgt normalerweise etwa 40%.  Protein S wird hauptsächlich in der Leber gebildet. Bei Lebererkrankungen, bei Cumarintherapie und bei Verbrauchskoagulopathie ist der Protein S-Mangel wesentlich geringer als der gleichzeitige Mangel von Protein C. Ein Protein S-Mangel ist ein anerkannter Risikofaktor für eine Thrombophilie. Insbesondere der angeborene Protein S-Mangel bedeutet ein erhöhtes Thromboserisiko, vor allem, wenn zusätzliche äußere Risikofaktoren, wie Operationen und septische Prozesse, oder genetische Faktoren, die für eine Thrombophilie prädisponieren, hinzukommen. Der extrem seltene homozygote Protein S-Mangel manifestiert sich schon im Neugeborenenalter durch eine Purpura fulminans und gehäuft auftretende Thromboembolien, die mit dem Leben praktisch nicht vereinbar sind. In der Initialphase der Cumarintherapie wurden auch beim angeborenen heterozygoten Protein S-Mangel Cumarinnekrosen beobachtet. Bei der Purpura fulminans findet man gelegentlich einen Protein S-Mangel infolge eines Inhibitors gegen Protein S. Es gibt keine Leitbefunde, die ggf. auf einen Protein S-Mangel hinweisen - mit Ausnahme der Anamnese einer auffälligen, evtl. familiären Thromboseneigung. 

Ursachen eines Protein S-Mangels
Angeboren:
Typ I: Verminderung von freiem Protein S und gesamtem Protein S sowie entsprechende Verminderung der Protein S-Aktivität
Typ II: Verminderte Protein S-Aktivität bei normaler oder erhöhter Konzentration an freiem und gesamtem Protein S
Typ III: Freies Protein S und Protein S-Aktivität vermindert bei normaler Konzentration an gesamtem Protein S (Typ III wird nicht von allen Autoren einheitlich klassifiziert)
Erworben:
• Synthesestörungen:
- Lebererkrankungen, zusammen mit der Verminderung anderer Faktoren und   Inhibitoren
- Vitamin K-Mangel
- Asparaginasetherapie
• Umsatzstörungen:
- Verbrauchskoagulopathie (DIC)
- Entzündungen, Sepsis, SIRS
- Dilutionskoagulopathien nach massivem Blutverlust zusammen mit anderen   Faktorenmangelzuständen
- multifaktoriell: Verbrennungen, Polytrauma, große Operationen
• Inhibitor:
- sehr selten bei Purpura fulminans
- Lupusantikoagulanzien

Interpretation der Protein S-Bestimmung
• Referenzbereich der Protein S-Aktivität: Männer 69->130%, Frauen 58-114%, Frauen mit Ovulationshemmern 48-106% 
• eine erniedrigte Protein S-Aktivität kann das Thromboembolierisiko erhöhen
• Protein S-Aktivität <5%: V.a. homozygoten Protein S-Mangel
• erhebliche Überlappungen zwischen Referenzbereich und subnormalem Bereich
• zwischen angeborenem und erworbenem Protein S-Mangel muss sorgfältig unterschieden werden, da der erworbene Protein S-Mangel bei stationären Patienten (passager) sehr häufig vorkommt.

Wesentlich bei der Bestimmung der Protein-S-Aktivität ist eine rasche Verarbeitung der Probe. Die meisten der grenzwertig erniedrigten bzw. mässig ernidrigten Protein-S-Aktivitäten sind präanalytisch bedingt. Aus diesem Grund sollte für ein Screening, wie z.B. sinnvollerweise vor Verschreibung von Ovulationshemmern, nicht die Protein-S-Aktivität sondern das freie Protein-S bestimmt werden.

Dieser Umstand dürfte wahrscheinlich auch die Ursache für die Klassifikation eines Protein-S-Mangels nach Typ-III sein.

Da letzlich nur Konzentration des freien Protein-S (als Screeningunersuchung) und die Aktiviät des Protein-S relevant sind, verzichtet die ZEKCh seit dem 9.4.2018 auf die Bestimmung des Protein-S gesamt Antigens.

Antiphospholipid-Antikörper (APA) sind die häufigsten erworbenen Inhibitoren der Gerinnung, welche ohne klinische Wirkung bleiben können, aber auch venöse und arterielle Thomboembolien bzw. in sehr seltenen Fällen eine Blutungsneigung bewirken können. Sie bilden eine Gruppe von heterogenen Antikörpern ohne allgemein anerkannter Klassifikation, deren Wirkungsmechanismus teilweise noch unbekannt ist. Zwei Gruppen sind bekannt:

• Antikardiolipin/Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörper.
• Lupusantikoagulanzien bzw. Antiprothrombin-Antikörper.

Antikardiolipin-Antikörper und Lupusantikoagulanzien können gemeinsam oder einzeln als IgG und/oder IgM auftreten.
Während die Antikardiolipin-Antikörper kaum gerinnungsaktiv sind, verlängern die Lupusantikoagulanzien die Gerinnungszeiten der PTT. 
Bei 2-5% der Normalbevölkerung finden sich leicht erhöhte Spiegel von Anti-Kardiolipin-Antikörpern und Lupusantikoagulanzien. Nach banalen Infekten sind bei Kindern in 30% der Fälle erhöhte APA-Spiegel nachweisbar. Bei Autoimmunerkrankungen, besonders bei Systemischem Lupus Erythematodes,  finden sich häufig stark erhöhte APA-Konzentrationen.
Charakteristisch für das APS sind leichte Thrombozytopenien sowie rezidivierende, zum Teil ungewöhnliche Thromboembolien (venöse Thrombosen, arterielle Gefäßverschlüsse, Apoplexien im jugendlichen Alter, Thrombosen kleiner Gefäße). Patientinnen mit einem Abort in der Anamnese und erhöhtem Antikardiolipin-Antikörperspiegel haben ein erhöhtes Risiko eines erneuten Aborts.
Zum Nachweis eines APS gehören die Bestimmung der Antikardiolipin-Antikörper, welche sich kaum auf die Gerinnung auswirken, und/oder der Nachweis von gerinnungswirksamen Lupusantikoagulanzien.

Die Zentrale Einrichtung Klinische Chemie führt als Screnning-Test auf  Lupusantikoagulanzien zwei verschiedene Tests  (DVV-Ratio und SACT) durch.

Die DVV-Ratio ist das Verhältnis der Zeiten  einer DVV-Bestimmung (dRVVT-diluted Russell Viper Venom Time) ohne und mit Phospholipidzusatz (DVV-Suchtest/DVV-Bestätigungstest). Für die DVV-Ratio  schließt eine Ratio unter 1,2 das Vorliegen von Lupusantikoagulanzien aus, unter Marcumartherapie oder bei Synthesestörung der Leber liegt der Cuttoff bei 1,5. Eine Ratio zwischen 1,2 und 1,5 weist auf schwach ausgeprägte Lupusantikoagulanzien hin. Eine Ratio über 1,5 weist auf das Vorliegen von Lupusantikoagulanzien hin. Durch Zumischen von Normalplasma wird bei einer pathologischen DVV-Ratio ein eventueller Faktorenmangel im Plasmamischversuch kompensiert.

Die Surface Activated Clotting Time (SACT) ist eine weitere Screening-Methode zur Detektion zirkulierender Lupus-Antikoagulanzien. Aber auch ein Faktorenmangel führt zu einer Veränderung der SACT, so dass sich häufig falsch positive Ergebnisse finden. Durch Zumischen von Normalplasma kann ein Index (Rosner-Index) gebildet und ein Faktorenmangel kompensiert werden. Ein Index über 15 ist pathologisch.

Bei unklaren Ergebnissen kann mit der LCA ein weiter Screening-Test durchgeführt werden. Es handelt sich hierbei um den Ratio einer "lupusempfindlichen" aPTT welche, ähnlich der DVV-Ratio, aus den Zeiten der Bestimmungen ohne und mit  Phospholipidzusatz  gebildet wird.

Die Zentrale Einrichtung Klinische Chemie führt weiterhin die Bestimmung der Cardiolipinantikörper sowie der ß2-Glykoprotein-I-Antikörper im Rahmen der Lupusinhibitoren- sowie Thrombophiliediagnostik durch.

Voraussetzung: Serumprobe.

Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C ist der häufigste angeborene Risikofaktor für eine Thrombophilie. Aktiviertes Protein C (APC) ist ein zentraler Inhibitor im Gerinnungssystem, indem es die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa reduziert. Die Resistenz des Gerinnungsfaktors V gegenüber einer Inaktivierung durch APC führt daher zu einem gesteigerten Thromboserisiko.  Die Ursache hierfür ist in über 90% der Fälle eine Punktmutation im Gen des Gerinnungsfaktors V, die Faktor-V Leiden-Mutation. Eine weitere, seltene Mutation im Faktor-V Gen, der Faktor-V Cambridge bzw. Hongkong, vermittelt ebenfalls eine APC-Resistenz. 

Interpretation der APCR-Bestimmung:
Die APCR-Bestimmung ist ein funktioneller Suchtest für das Vorliegen einer Resistenz des Faktor V gegenüber aktiviertem Protein C. 
Die Messung der APC-Resistenz erfolgt über eine modifizierte PTT, bei einem Wert von <3 besteht der Verdacht auf Vorliegen eines Faktor V Leiden und es sollte zur Abklärung eine PCR-Mutationsanalytik durchgeführt werden.
Die APCR-Bestimmung wird unter anderem beeinflusst durch eine Cumarintherapie, Heparintherapie und Lupusantikoagulanzien.

Da es sich um einen funktionellen Test der Resistenz des F-V gegenüber aktiviertem Protein-C handelt, spiegelt diese Untersuchung den Status der Resistenz wieder; die PCR-Untersuchung weist die Mutation mit einer Sonde für den F-V-Leiden nach. Die PCR-Untersuchung erfolgt aus peripheren Blutzellen.

Es kann zu diskordanten Ergebnissen zwischen APCR und PCR-Bestimmung kommen:

• Ein Patient mit FV-Leiden wird Knochemarktransplantiert: APCR bleibt pathologisch, die PCR aus den peripheren kernhaltigen Blutzellen weist keine Mutation nach. (Der PCR-Nachweis der F-V-Mutation ist aus somatischen Zellen, z.B. Mundschleimhaut, möglich.). Das gesteigerte Thromboserisiko bleibt bestehen.
• Patient ohne F-V-Leiden-Mutation erhält eine Leber von einem Patienten mit Faktor-V-Leiden transplantiert: Nach Transplantation wird die APCR pathologisch, die PCR aus den peripheren kernhaltigen Blutzellen weist keine Mutation nach. Diese Variante ist bei Lebertransplantierten Patienten nicht unwahrscheinlich, da die F-V-Leiden-Mutation in Europa recht häufig ist. (Der PCR-Nachweis der F-V-Mutation ist aus Leberzellen möglich). Es besteht ein gesteigertes Thromboserisiko.
• Patient mit monoklonaler Gammopathie/Multiplen Myelom: Die stark erhöhten Immunglobolinkonzentrationen führen zu einer funktionellen Resistenz gegen das aktivierte Protein-C.  APCR ist pathologisch, kein Nachweis einer F-V-Mutation. Es besteht eine gesteigerte Thromboseneigung durch diese funktionelle Resistenz.
• Patient mit einer anderen Mutation als der in Europa hauptsächlich vorkommenden FV-Leiden-Mutation, z.B FV-Oxford oder - Hongkong. APCR pathologisch, kein PCR-Nachweis einer FV-Leiden-Mutation. Nachweis einer Mutation mit anderen/passenden Primern. Es besteht ein gesteigertes Thromboserisiko.
• Patient mit Protein-C-Mangel unter 50% bzw. in der Anfangsphase der Anticoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Der in der ZEKCh verwendete Assay beruht auf eine Aktivierung des endogenen Protein-Cs durch das Schlangengift Protac. Bei stark verminderter Protein-C-Aktivität ist daher der APCR-Test möglicherweise pathologisch, der PCR-Test weist keine Mutation nach. Es besteht kein gesteigertes Thromboserisiko.
• Patienten mit starken Lupusantikoagulanzen, unter Heparintherapie oder unter Behandlung mit direkten Thrombininhibitoren können ebenfalls pathologische  APCR-Ergebnisse zeigen. Der PCR-Nachweis bleibt negativ. Es besteht kein gesteigertes Thromboserisiko. 

Die Mutation Faktor V Leiden bedeutet eine Punktmutation in Position 1691 des Faktor V Gens. Daraus resultiert keine Funktionseinschränkung des Faktors im Rahmen der Gerinnung. Im Rahmen der Inaktivierung von aktiviertem Faktor V erfolgt aber nur eine unvollständige Spaltung durch aktiviertes Protein C (APC Resistenz, siehe oben), die Gerinnung wird daher nicht unterbrochen und es resultiert eine Thrombosegefahr. 
Der Faktor V Leiden tritt im Mittel bei etwa 5% der europäischen Bevölkerung auf, wobei seine Verbreitung in nördlichen Ländern höher ist. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant, daher ist das Thromboserisiko bei homozygoter Mutation unverhältnismäßig höher als bei heterozygoter.
Thromboserisiko bei Faktor V Leiden im Vergleich zu Normalpersonen: 
•  Heterozygote Träger:  5-10fach höher
•  Homozygote Träger:  50-100fach höher
Das Risiko für Fehlgeburten steigt bei Vorliegen eines Faktor V Leiden etwa 2-4fach an.
Diese Risikoabschätzungen gelten nur für die singuläre Mutation Faktor V Leiden ohne Vorliegen weiterer Mutationen oder prädisponierender Faktoren (Faktorenmangel, Folsäuremangel, generelle Risikofaktoren).
Bei zusätzlichem Gebrauch von Kontrazeptiva steigt beispielsweise das Risiko weiter erheblich an:
•  Heterozygote Träger:  30-34fach
•  Homozygote Träger:  über 200fach
In einem unselektierten Patientenkollektiv mit tiefer Beinvenenthrombose soll die Prävalenz von Faktor V Leiden bei 20-30%, in einem Patientenkollektiv mit familiärer Thrombophilie bei 40% liegen.

Andere Mutationen (Faktor-V Cambridge oder Honkong, eher selten) oder Polymorphismen des Faktors V (z.B. der F V HR2 Haplotyp) können die APC-Resistenz ebenfalls beeinflussen; eine molekularbiologische Untersuchung auf die Leiden-Mutation kann die Bestimmung der APC-Resistenz daher nicht vollständig ersetzen.

Neben der Faktor-V-Leiden Mutation existiert eine weitere Sequenzvariation, HR2 Haplotyp (FV-HR2), die ebenfalls auf dem Faktor V-Gen lokalisiert ist und mit APC-Resistenz und venöser Thromboembolie (VTE) in Zusammenhang gebracht wird. Der HR2 Haplotyp ist definiert durch sechs gekoppelt auftretende Einzelnukleotidaustausche (single nucleotid polymorphism: SNP) in den Exonen 13 und 16 des Faktor V-Gens und beinhaltet unter anderem den Marker-SNP G4070A, einen Nukleotidaustausch von Guanin zu Adenin an Position 4070. Dieser führt zu einem Aminosäureaustausch von Histidin zu Arginin an der Aminosäureposition 1299 des Faktor V Proteins. Da der HR2 Haplotyp und die Faktor-V-Leiden Mutation nicht auf demselben Allel liegen, werden diese beiden Faktor V-Gendefekte unabhängig voneinander vererbt. Die phänotypischen Auswirkungen des HR2 Haplotyps sind unklar, möglicherweise werden Veränderungen in der Gykierung des F.V , bzw die Produktion verschiedenener FV-Varianten (V1/V2) bewirkt..
Ein Einfluss des HR2 Haplotyps auf die APC-Resistenz wird bislang kontrovers diskutiert. In Kombination mit FV-L kann ein synergistischer Effekt beobachtet werden, welcher sich in der APCR als das Phänomen des pseudohomozygotes FV-Leiden niederschlägt.
Für doppelt heterozygote Träger von FV-HR2 und FVL (Häufigkeit: 1,76%) scheint das Thromboserisiko nochmals zusätzlich ca. um den Faktor 3 gesteigert zu sein.

Die FV-HR2 Mutation wird in der Zentralen Einrichtung für Klinische Chemie nicht bestimmt.

Die Punktmutation in Position 20210 liegt im nicht-translatierten Bereich, das Protein ist daher nicht verändert. Die Mutation bewirkt vermutlich eine Stabilisierung der mRNA und dadurch einen erhöhten Plasma-Prothrombinspiegel. Die Prothrombinkonzentration liegt im Mittel etwa 30% über dem Referenzbereich, heterozygote Mutationsträger besitzen nur ein 3-4fach erhöhtes Thromboserisiko. Das Risiko steigt aber deutlich bei Vorliegen weiterer prädisponierender Faktoren. Homozygote Träger gibt es sehr selten, das Risiko ist hier etwa 20fach erhöht. Die Mutation tritt bei etwa 2% der Bevölkerung auf. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant, daher ist das Thromboserisiko bei homozygoter Mutation unverhältnis-mäßig höher als bei heterozygoter.
In Folge der Mutation besteht eine Erhöhung der Faktor II-Konzentration im Plasma, welche sich aber nicht signifikant erfassen läßt, weil sich die Konzentrationen von Normalpersonen und Mutationsträgern überschneiden. Zur Diagnostik ist daher eine Mutationsanalytik auf molekularer Ebene mittels PCR erforderlich.

• Im Gegensatz zu funktionellen Tests besteht bei der PCR-Mutationsanalytik praktisch keine Interferenz durch Cumarintherapie, orale Antikoagulantien oder Heparin. 
• Der Nachweis der Faktor V Leiden Mutation kann eindeutig nur über die PCR-Mutationsanalytik erfolgen, funktionelle Tests wie APC-Resistenz haben eine geringere Treffsicherheit und es bestehen mehr Interferenzen, so z.B. durch therapeutische Maßnahmen (siehe oben). Bei einer “high dose” Heparintherapie oder bei Cumarintherapie ist daher die APCR nicht aussagekräftig, und es sollte direkt eine PCR-Mutationsanalytik durchgeführt werden. Bei Vorliegen von Lupusantikoagulanzien kann ebenfalls ein Nachweis von Faktor V Leiden ausschließlich über PCR-Mutationsanalytik erfolgen. Umgekehrt ist aber ohne Vorliegen einer APC-Resistenz ein Faktor V Leiden auszuschließen. Die Faktor II Mutation läßt sich funktionell nicht signifikant erfassen. 
• Die Punktmutationen im Gen von Faktor II, Faktor V lassen sich in der PCR-Mutationsanalyse mit praktisch 100%iger Sicherheit nachweisen. 
• Die Mutationen im Gen von Faktor II und Faktor V treten gehäuft kombiniert in jeweils heterozygoter Form auf. Das individuelle Thromboserisiko steigt bei solchen Kombinationen nochmals erheblich an. In Folge der gehäuften genetischen Kombi-nation sollte zumindest immer eine gemeinsame Untersuchung auf Faktor II Mutation und Faktor V Leiden erfolgen.
• Eine APC-Resistenz bei negativer Mutationsanalyse für Faktor V Leiden kann durch die sehr seltene Mutation vom Typ Faktor V Cambridge bedingt sein, oder es besteht Verdacht auf Lupusantikoagulanzien, Faktorenmangel oder therapeutische Interferenzen (siehe oben).
• Bei nachgewiesener heterozygoter Mutation im Faktor II Gen sollte die Prothrombinkonzentration im Plasma bestimmt werden, da bei einer signifikanten Erhöhung (über 115%) das Thromboserisiko ansteigt. 
• Generell ist bei entsprechendem klinischem oder anamnestischem Verdacht ein vollständiges Thrombophiliescreening empfehlenswert, da hier vielfältige mögliche Ursachen in einer labordiagnostischen Sequenzanalytik untersucht und separat befundet werden. Dieses Screening beinhaltet die PCR-Analytik auf Mutationen im Faktor V und Faktor II, da dies die häufigsten, zur Thrombophilie prädisponierenden Gendefekte sind. 
• Bei positivem Mutationsnachweis(en) im Gen für Faktor V und/oder Faktor II sollte eine Kontrolluntersuchung von Familienmitgliedern bzw. eine genetische Familienberatung erfolgen.

letzte Änderung: 01.12.2022