AG Prof. Dr. Wagner
Arbeitsgruppe in vivo Modelle der Pankreasdifferenzierung
Im Mittelpunkt der Forschungstätigkeit stehen Untersuchungen zur Differenzierung und Transdifferenzierung der endokrinen und exokrinen Zellpopulationen im adulten Pankreas der Maus in vivo. Hieraus ergeben sich enge Verknüpfungspunkte mit der Entstehung des murinen Pankreaskarzinoms in vivo. Der Schwerpunkt dieser Untersuchungen sind frühe Veränderungen der zellulären Differenzierung, des spezifischen Expressionsmusters ausgewählter Signalkaskaden und frühe genetische Veränderungen. Die bearbeiteten Aspekte der Transdifferenzierung stehen im engen Zusammenhang mit der Embryonalentwicklung des exokrinen Pankreas die einen weiteren Schwerpunkt der laufenden Arbeiten darstellt. Perspektivisch stellen die genannten Themenschwerpunkte die Grundlage für aktuelle Untersuchungen zu adulten Stammzellen im murinen Pankreas und der Differenzierung embryonaler Stammzellen der Maus dar.
Auf Grund unserer Fragestellung werden die Untersuchungen primär in genetisch modifizierten murinen Modellen und in Primärkulturen / Stammzellkulturen durchgeführt. Hierbei wird sowohl auf etablierte Tierlinien zurückgegriffen als auch neue "knock-out" und transgene Tierlinien generiert. Ausgangspunkt der aktuellen Untersuchungen ist das von uns etablierte Tumorprogressionsmodell für das Pankreaskarzinom in der TGF-alpha transgenen Maus. Dieses Modell stellt bis heute das relevante Tiermodell der Erkrankung dar. Die Überexpression des Wachstumsfaktors TGF-alpha in Pankreas resultiert in einer massiven Fibrosierung des Organs. Bereits zu einem frühen Zeitpunkt lassen sich fokale morphologische Veränderungen der azinären Zellen nachweisen. Im Rahmen einer azinär - duktalen Transdifferenzierung flachen azinäre Zellen ab und verlieren typische azinäre Charakteristika wie Zymogengranula und die Expression sekretorischer Enzyme. Parallel werden Pankreasgang spezifische Gene de novo exprimiert und die Zellen zeigen morphologisch duktale Charakteristika. In TGF-alpha ?transgenen Tieren entwickeln sich ausgehend von tubulären Komplexen, duktale Pankreaskarzinome mit einer Latenz von über einem Jahr (Wagner M. et al., 1998). Die Kreuzung TGF-alpha transgener Mäuse mit p53 defizienten Tieren beschleunigt die Entstehung duktaler Karzinome deutlich. Die Karzinomentstehung in diesen Tieren ist von der Induktion des Ras - ERK1/2 Signaltransduktionswegs und dem Verlust klassischer Tumorsupressor-Gene wie p53 und p16INK4a abhängig. Mit diesem Modell konnten wir erstmals ein murines Tumorprogressionsmodell für das duktale Pankreaskarzinom etablieren, welches die zelluläre Differenzierung und die typischen genetischen Veränderungen der humanen Erkrankung reflektiert (Wagner M. et al., 2001).
