AG Dr. Lechel

Principal Investigator

Mitarbeiter

Forschungsgebiete

Leberkarzinom aus einem transgenem Mausmodell (H&E-Färbung): hepatozelluläres Karzinom (links) und intrahepatisches Cholangiokarzinom (rechts(
Heatmap einer Genexpressionsanalyse von HCC und HCC/ICC Proben (links). Die einzelnen Tumorentitäten weisen spezifische Genexpressionsprofile auf. Graphical Penetrance Summary von CGH (comparative genomic hydridization)-Analysen (rechts). Dargestellt ist die Häufigkeit von genomischen Aberrationen in den untersuchten Tumoren (rot: Amplifikationen; grün: Deletion).

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die sechsthäufigste Krebsart weltweit und nimmt mit 8,2% die am vierthäufigsten durch Krebs induzierte Todesursache ein. Die häufigsten Risikofaktoren für Leberkrebs sind chronische HBV/HCV Infektionen, Alkoholabusus und - in der westlichen Welt selten - Aflatoxin B1 Exposition. Die humane Hepatokarzinogenese ist analog zu anderen epithelialen Tumoren durch einen Verlust der p53-Kontrollpunktfunktion, Telomerverkürzung und chromosomale Instabilität charakterisiert. Der p53-Kontrollweg repräsentiert einen sehr relevanten Tumorsuppressor-Mechanismus, der bedeutend für das Schicksal einer geschädigten Zelle ist und festlegt, ob Zellreparatur, Apoptose oder Seneszenz erfolgt. Weiterhin beeinflusst p53 die zelluläre Differenzierung und die Stammzellfunktion. Es ist bekannt, dass p53-Mutationen in humanen Lebertumoren mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Interessanterweise weisen im Menschen 20-30% aller Lebertumore eine gemischte Differenzierung und Überlappungen in Genexpressionsprofilen mit Stamm- und Vorläuferzellen auf, was darauf hindeutet, dass der Ursprung dieser Tumore auf Stamm- oder Vorläuferzellen zurückzuführen sein dürfte.

Arbeiten im Mausmodell konnten zeigen, dass es bei einem leberspezifischen Verlust von p53 zur Entstehung von Lebertumoren kommt. Diese Lebertumore weisen zu rund 80% eine gemischte Differenzierung auf, d.h. im selben Tumorknoten findet man sowohl HCC (hepatozelluläres Karzinom)- als auch ICC (intrahepatisches Cholangiokarzinom)-Anteile.

Wir sind daran interessiert, die Entstehungsweise von gemischten Tumorentitäten in der Hepatokarzinogenese zu charakterisieren und die Sequenz des p53-Signalwegverlustes und weiterer "Driving Elements" in der Hepatokarzinogenese im Zusammenhang mit chronischen Leberschädigungen zu analysieren. Dieses  Projekt wird innerhalb der GRK 2254 "Heterogeneity and Evolution in Solid Tumors (HEIST)" in Zusammenhang mit der Arbeitsgruppe on Prof. Reinhold Schirmbeck untersucht (Link). Des Weiteren liegen die Analyse von Genexpressionsdaten und die Entstehung von chromosomalen Aberrationen in unserem Interesse. Mit diesen Untersuchungen können wir unterschiedlich regulierte Signalwege in verschiedenen Tumorentitäten identifizieren.

Neben seiner Funktion bei der Entwicklung und Differenzierung von Gallengangszellen (Cholangiozyten) in der Leber, scheint der Notch-Signalweg auch eine wichtige Rolle bei der Leberkarzinogese zu spielen. Es konnte gezeigt werden, dass ein konstitutiv aktiver Notch-Signalweg im Mausmodell (Überexpression der intrazellulären Domäne des Notch-Rezeptors: NICD) zur Entstehung von hepatozellulären Karzinomen (HCC) mit cholangiozellulärer Differenzierung bzw. intrahepatischen Cholangiokarzinomen (ICC) führt. Dabei konnte gezeigt werden, dass diese Tumoren mit einer vermehrten Expression von Leberprogenitorzell-Markern einhergehen und ein geringeres Level an Markern für differenzierte Zellen (z.B. Albumin) aufweisen, was auf einen geringen Differenzierungsgrad dieser Tumore schließen lässt. Wird NICD in einem karzinogen (DEN)-induzierten Lebertumor-Mausmodell überexprimiert, so tritt eine beschleunigte Tumorentstehung mit einer Zunahme der Tumorgröße im Vergleich zu DEN-Lebertumoren ohne NICD-Überexpression auf. Der Effekt von Notch konnte auch in vitro in humanen HCC- als auch CC-Zelllinien gezeigt werden. Eine Inhibierung des Notch-Signalwegs geht mit einer verminderten Proliferation, Migration, Invasion und Kolonienanzahl im Soft-Agar-Assay sowie einer erhöhten Apoptoserate einher wohingegen eine Aktivierung des Notch-Signalwegs zu erhöhter Proliferation und Kolonienanzahl im Soft-Agar-Assay führt.

In Studien bei denen Genexpressionsprofile von humanen HCCs verglichen wurden, konnte zudem gezeigt werden, dass eine Notch-Expression mit einer schlechteren Prognose und einer schlechteren 5-Jahres-Überlebenschance korreliert. Jedoch sind hier kontroverse Daten zu finden, da ebenfalls gezeigt wurde, dass eine Notch-Signatur in humanen HCCs mit einem verlängerten Überleben der Patienten assoziiert ist. Ein möglicher Zusammenhang von Notch und p53, einem bei humanen Lebertumoren oft verändertes/mutiertes Tumorsuppressorgen in der Hepatokarzinogenese ist bisher nicht weitreichend untersucht worden. So konnte bisher nur gezeigt werden, dass eine Notch-Aktivierung einhergehend mit einer p53-Deletion bereits nach 6 Monaten in der murinen Leber zu intrahepatischen Cholangiokarzinomen führt. Eine weitere Studie mit einer alleinigen Aktivierung von Notch im selben Mausmodell führt nach einer längeren Latenzzeit von mehr als 9 Monaten zu einer konstanten Tumorentstehung in der Leber. In eigenen Versuchen konnten wir zeigen, dass eine alleinige Deletion von p53 erst nach 14-20 Monaten zur Lebertumorentstehung mit gemischter Differenzierung führt, was auf einen möglichen additiven Effekt von p53-Verlust und Notch-Aktivierung deuten könnte. Ebenso konnte gezeigt werden, dass eine Notch-Inhibierung mittels γ-Sekretase-Inhibitoren im Xenotransplant-Modell zu einem inhibierten Tumorwachstum mit gleichzeitiger Aktivierung von p53 kommt.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht das Zusammenspiel von Notch und p53 in der Hepatokarzinogenese. Hierzu wird der Effekt von Aktivierung und Inaktivierung des Notch-Signalwegs in Lebertumoren mit Verlust von p53 in Hinblick auf Proliferation, Differenzierungsgrad und tumorigenes Potenzial untersucht. 

Anhand von Oberflächenmarkern konnten Leberstammzellen isoliert werden. Nimmt man diese in Kultur, entwickeln sich zwei unterschiedliche Kolonietypen: cholangiozelluläre (unipotente; links) und bipotente Kolonien (Mitte). Bipotente Kolonien zeigen in der IF sowohl cholangiozelluläre als auch hepatozelluläre Marker (rechts).

Für die meisten Organe im adulten Organismus wurden bereits adulte Stammzellen beschrieben. So existieren neben den bereits sehr gut charakterisierten hämatopoetischen und intestinalen Stammzellen auch in der Leber adulte Stammzellen. Man weiß, dass adulte Stammzellen ebenso wie somatische Zellen altern. Die Stammzellalterung hängt hierbei von verschiedenen Faktoren ab. Es können (A) zellintrische Faktoren sein, die die Stammzelle altern lassen. Hierbei scheinen Telomere, die an den Enden der Chromosomen lokalisiert sind und eine Schutzfunktion für die Chromosomen darstellen, eine Rolle zu spielen. Verkürzen sich diese Telomersequenzen während der Alterung, so verliert die Zelle die Schutzfunktion der Telomere und es kann zur Schädigung der DNA in den Stammzellen kommen. Des Weiteren kann neben den zellinternen Vorgängen auch das Environment eine Rolle spielen. Hier kann es (B) das Mikroenvironment sein, welche die sogenannte Stammzellnische bildet und in Wechselwirkung mit den Stammzellen steht, als auch (C) das Makroenvironment, welches durch im Körper zirkulierende Faktoren auf die Stammzelle einwirken kann.

Unsere Gruppe ist daran interessiert, die Alterung von adulten Leberstammzellen zu untersuchen. Die hohe Regenerationseigenschaft der Leber wurde bereits in der griechischen Mythologie in der Sage von Prometheus beschrieben. Man weiß, dass in der Leber vor allem die Hepatozyten, welche mit rund 80% den Hauptanteil der Leber darstellen, an der Leberregeneration beteiligt sind. Kommt es zu einer Schädigung der Leber, so werden geschädigte Hepatozyten durch die Teilung von ausdifferenzierten Hepatozyten ersetzt. Es ist bekannt, dass somatische Zellen, so auch die Hepatozyten, eine proliferative Kapazität besitzen und sich nicht unbegrenzt häufig teilen können. Dies hat zur Folge, dass eine chronische Schädigung der Leber nicht unendlich durch die Teilung von Hepatozyten kompensiert werden kann. Hier kommt es zur Aktivierung von Leberstammzellen, welche bislang nur unzureichend beschrieben worden ist und noch viele Fragen offen lässt.

Wir konnten in unserer Gruppe zeigen, dass ein Verlust des Tumorsupressorgens p53 zu einer verlängerten Bipotenz von Leberprogenitorzellen führt. Die Bipotenz ist hierbei die Fähigkeit von Leberprogenitorzellen sich in zwei unterschiedliche Lineages zu differenzieren: Hepatozyten und Cholangiozyten (Gallengangszellen).

In Folge von chronischen Lebererkrankungen kommt es zu einer permanenten Schädigung des Lebergewebes. Die Leber ist in der Lage, sich selber zu regenerieren, so können z.B. geschädigte Hepatozyten durch die Teilung von ausdifferenzierten Hepatozyten erneuert werden und die Leber regenerieren. Die Lebergeneration läuft dabei in 3 Phasen ab: (A) Initiationsphase, (B) Progressionsphase und (C) Terminationsphase. In den einzelnen Phasen sind eine Reihe von Faktoren beteiligt. Fehlt ein entscheidender Faktor, so kommt es zur Störung oder sogar zu einer gravierenden Beeinträchtigung der Leberregeneration. Man konnte experimentell zeigen, dass die Verkürzung von Telomeren zu einer eingeschränkten Leberregeneration führt. Dies wurde in einem Alterungsmodell der Telomerverkürzung (Maus) gezeigt, in dem es bei einer stark verkürzten Telomersequenz zu einer verminderten Regenerationsfähigkeit kam. Bei solch derartig kurzen Telomeren kommt es zur Aktivierung des Seneszenz-Kontrollpunktes. Es werden hierbei Proteine wie p53 und p21 aktiviert, die zu einem Zellzyklusarrest führen. Ferner konnte im Menschen gezeigt werden, dass eine chronische Leberschädigung mit einer verkürzten Telomersequenz assoziiert ist und sehr häufig in der Leberzirrhose nachgewiesen werden kann. Eine Leberzirrhose entwickelt sich häufig in Folge einer chronischen Leberschädigung und kann nach langer Latenzzeit zu einem Lebertumor führen.

Wir sind daran interessiert, Faktoren zu analysieren, die den Seneszenzkontrollpunkt besser charakterisieren. Wir versuchen hier mit transgenen Modellsystemen spezifisch den Seneszenzkontrollpunkt zu modulieren und in Hinblick auf die Leberregeneration und die Entstehung von Lebertumoren zu analysieren.

The focus of this Special Issue is on the role of communication in gastrointestinal cancers, involving cell to cell communication, like communication between the microenvironment or the immune system and the tumor cell, as well as communication on the molecular level, like Wnt, NF-kB, mTOR playing a major role in signal transduction. 


Gastrointestinal cancer, like colorectal cancer, pancreatic cancer and hepatocellular cancer belong to the most common causes of cancer mortality and therfor present a major health problem. Gastrointestinal cancers are characterized by their huge heterogeneity even if many mutations are present in several tumor entities.  


A detailed molecular tumor analysis on biological interfaces is increasingly fundamental in choosing the most appropriate anti-cancer therapy for patients, open new doors for the development of precision medicine. Interdisciplinary teamwork with colleagues in pathology, bioinformatics, immunology, molecular biology, and other disciplines will help oncologists, integrating data and expertise from the work of professionals involved in prevention, early-diagnosis, basic and translational cancer research.


In this Special Issue, we invite your contributions, either in the form of original research articles, reviews, or shorter perspective articles on all aspects related to the theme of “Biological Interfaces in Gastrointestinal Cancer”. Relevant topics include, but are not limited to:


Keywords 

  • Liver cancer
  • Pancreatic cancer
  • Intestinal cancer
  • Gastric cancer
  • Tissue inflammation
  • Microenvironment
  • Innate and adaptive immune responses
  • Checkpoint inhibitors
  • Immunotherapy
  • Precision medicine 
  • Model systems (e.g. transgenic mouse models, organoid culture)

Submission Deadline: 30. June 2020

Publikationen

Originalarbeiten

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Buchartikel

  1. El Serag H, Lechel A, Rudolph KL. Epidemiology and Molecular Mechanisms of Hepatocarcinogenesis. In: Zakim and Boyer´s Hepatology: A Textbook of Liver Disease, Editors: Thomas D. Boyer, Michael P. Manns, Arun J. Sanyal. 2011; 6th Edt: Chapter 10.

  2. Tillmann HL, Plentz RR, Lechel A, Rudolph KL. Telomeres and telomerase in liver disease and cancer. In: The Liver: Biology and Pathobiology, Editors: Irwin Arias (Editor), Allan Wolkoff (Co-Editor), James Boyer (Co-Editor), David Shafritz (Co-Editor), Nelson Fausto (Co-Editor), Harvey Alter (Co-Editor), David Cohen (Co-Editor). 2009; 5th Edt.: Chapter 68.

  3. Schirmacher P, Lechel A, Rudolph L. Molekulare Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms. In: Greten TF, Manns MP. (Hrsg): Das hepatozelluläre Karzinom- Diagnostik und aktuelle Therapiekonzepte. 2008.

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