Zur Gruppe der Neuroendokrine Neoplasien (NEN) zählen sowohl gut- wie auch bösartige Tumoren.

Der Ursprung dieser Tumoren findet sich im Neuro-Ektoderm (Neuralleiste). NENs können sich vor allem im Magen-Darm-Trakt, der Bauchspeicheldrüse oder dem Bronchialsystem (Atemwege/ Lunge) finden.  Innerhalb der NENs stellen jene des Magen-Darm-Trakts die häufigste Entität dar (ca. 75-85%). Diese werden im medizinischen Terminus Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Neoplasien (GEP-NEN) genannt.

Die GEP-NENs entwickeln sich aus endokrinen (=hormonproduzierend) Zellen, welche über den gesamten Magen-Darm-Trakt verteilt sind und Hormone zur Steuerung des Verdauungsprozess produzieren. Ihren Eigenschaften nach besitzen diese Zellen auch Ähnlichkeit mit Nervenzellen (=neuro). Zusammenfassend lässt sich daraus schließlich der Begriff neuroendokrin ableiten. Bezüglich ihres klinischen Verhaltens weisen GEP-NENs ein breites Spektrum auf, dieses variiert von niedrig proliferativen (langsam wachsenden) bis zu hoch proliferativen (schnell wachsenden) Formen. Darüber hinaus unterscheiden sich NENs in ihrer hormonellen Aktivität.

Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Traktes, treten etwa bei 1 bis 2 pro 100.000 Einwohner und Jahr auf, bei zunehmender Häufigkeit in den letzten Jahrzehnten. Diese Tumoren betreffen vorwiegend Patienten im Alter von 50 bis 70 Jahren. Bezüglich der Geschlechtsverteilung gibt es keine Unterschiede.

Die Ursachen für die Entstehung von Neuroendokrinen Tumoren sind bisher weitestgehend unbekannt. Eine Sonderform stellt das MEN 1 (Multiple endokrine Neoplasie Typ 1) Syndrom dar. Hierbei treten mehrere (multiple) von den Hormondrüsen ausgehende Tumoren meist schon im jüngeren Alter (< 40 Jahre) auf. Es gibt verschiedene Varianten dieser Erkrankung, welche familiär gehäuft auftreten, da sie durch Mutationen (Veränderungen) in der genetischen Erbsubstanz verursacht und vererbt werden. Diese Mutation wird so vererbt, dass er bei der Hälfte der Nachkommen eines betroffenen Elternteils wieder im Erbgut auftritt. Nicht betroffene Kinder vererben diese Mutation nicht weiter. Sollte der spezifische Verdacht auf ein MEN 1 Syndrom gestellt werden ist eine MEN 1 Gendiagnostik empfohlen.

Die Symptomatik Neuroendokriner Tumoren hängt von der Primärlokalisation, dem Tumorstadium, der Wachstumsgeschwindigkeit und dem Umstand ab ob sie hormonell aktiv oder inaktiv sind ab. In ca. 60% der Fälle sind diese Tumoren hormonell inaktiv (nicht- funktionelle Tumoren) und präsentieren sich in der Regel mit unspezifischen Beschwerden (z.B. Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Blutung), welche meist erst zu einem späten Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs auftreten. Ein Teil der Tumoren ist in der Lage Hormone/ hormonelle Mediatoren zu bilden und auszuschütten (funktionell aktive Tumoren). Das jeweilige Krankheitsbild ist dann durch die Wirkung des ausgeschütteten Hormons gekennzeichnet. Die Benennung der Tumoren erfolgt entsprechend dem produzierten Hormon/ hormonellen Mediatoren, so werden diese als Insulinom, Gastrinom, Somatostatinom, Glukagenom, VIPome usw. bezeichnet. Im Anfangsstadium werden in die Blutbahn sezernierte Hormone in der Regel durch die Leber verstoffwechselt  und abgebaut. Bei einer Erhöhung der Hormonkonzentration, welche in der Regel durch Tochterabsiedelungen (Metastasen) des ursprünglichen Tumors in der Leber entsteht, kann es zur Entwicklung eines sogenannten Karzinoid Syndroms kommen.

Typische Symptome des Karzinoid Syndroms sind:

1. Anfallsartige Gesichtsrötung (Flush), diese Rötung kann auch den Gesichtsbereich überschreitend den Oberkörper mitbetreffen und einhergehen mit Herzklopfen und Schweißausbruch, sehr selten sind ausgeprägte Kreislaufreaktionen bis hin zum Kollaps;
2. Krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle;
3. Atembeschwerden (Bronchospasmen);
4. Herzbeschwerden, Veränderungen der Herzklappen (Insuffizienzen, Stenosen) bei langem Krankheitsverlauf,
5. Teleangiektasien (sichtbare Erweiterungen oberflächlich gelegener kleinster Blutgefäße).

Die Flush-Symptomatik dauert in der Regel wenige Sekunden bis Minuten an, auslösende Faktoren können u. a. Nahrungszufuhr, Alkohol, psychische Belastung/ Stress oder Untersuchungen sein. Als Karzinoid-Krise wird ein schlagartiges, besonders ausgeprägtes Auftreten dieser Symptome bezeichnet, dieser Zustand kann auch potentiell lebensbedrohlich sein. Die hierbei massive Hormonausschüttung aus dem Tumor ist charakterisiert durch eine Schocksymptomatik (Blutdruckabfall, Kreislaufschwäche) sowie Schwellung des Gesichts und anderer Körperpartien bis hin zu schweren Asthmaanfällen. Auslösende Faktoren sind die Mobilisation des Tumors bei einer Operation, Druck auf den Tumor (bei Untersuchungen) oder exzessive körperliche Belastung. Vor medizinischen Eingriffen muss dementsprechend eine Vorbehandlung erfolgen.

Weitere definierte Syndrome sind das Zollinger-Ellison-Syndrom bei Gastrinomen (Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre, Durchfälle), das Hypoglykämie Syndrom bei Insulinomen (Unterzuckerung) und das Verner-Morrison-Syndrom beim VIPom (wässrige Durchfälle mit Veränderung der Blutsalze).

Wenn der Verdacht auf eine GEP-NEN besteht, sind zur Diagnosestellung eine Reihe von Untersuchungen erforderlich, die nachfolgend kurz beschrieben werden.

Anamnese und körperlicher Untersuchung

Bei einem ausführlichen Gespräch schildern Sie dem Arzt alle Ihre Beschwerden und Vorerkrankungen. Anschließend wird eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt.

Laboruntersuchungen

Bei Ihnen wird eine Reihe von Blutuntersuchungen durchgeführt, die Aufschluss über den Allgemeinzustand und bestimmte Organfunktionen geben. Zusätzlich werden spezifische Laborwerte, so genannte Tumormarker bestimmt, diese lassen sich in der Regel bei funktionellen NENs nachweisen. Chromogranin A/ Synaptophysin sind sehr sensitive Tumormarker geben aber keinen Aufschluss über den zugrunde liegenden NET-Typ, die Lokalisation oder Ausdehnung der Erkrankung. Bei funktionellen NENs mit Karzinoid-Syndrom wird zur Verifizierung einer serotonininduzierten Symptomatik ein 24-Stunden-Urin gesammelt und daraus die 5-Hydroxyindolessigsäure-Konzentration bestimmt. Weitere spezifische Parameter werden entsprechen dem vermuteten NEN-Typ bestimmt (Gastrin, Glukose, Insulin, Glukagon, VIP, Somatostatin, ACTH, GnRH).

Transabdomineller Ultraschall (Sonographie)

Aufgrund der kostengünstigen Verfügbarkeit und der Abwesenheit von Nebenwirkungen oder Strahlenbelastung, stellt die Sonographie heute eine wichtige Untersuchung bei Verdacht auf einen GEP-NEN dar. Die Beurteilung ist oft durch die Lokalisation sowie die Tumorgröße erschwert, so dass weitere bildgebende Verfahren zum Einsatz kommen müssen. Ein Vorteil der Sonographie liegt in der Möglichkeit die Ausbreitung des Tumors in andere Organe zu beurteilen, oder bereits vorhandene Metastasen (Tumorabsiedelungen), z.B. in der Leber zu erkennen.

Magenspiegelung (Gastroskopie) (nach individueller Erforderlichkeit)

Bei Hinweisen auf eine NEN im Bereich des Magen/ Zwölffingerdarms/ Bauchspeicheldrüse sollte eine Magenspiegelung mit Endosonographie durchgeführt werden. Neben der Möglichkeit einer diagnostischen Sicherung durch Biopsieentnahme aus dem Tumor, sollte eine genaue Beschreibung der Lokalisation und Ausdehnung des Prozesses durch den Untersucher erfolgen. Ausgeprägte Entzündungen der Magenschleimhaut mit Geschwürbildung können hinweisend auf ein Gastrinom sein. Sollte im Rahmen der Bildgebung kein sicherer Tumornachweis erbracht  werden können, wird eine Gastroskopie empfohlen.

Darmspiegelung (Koloskopie) (nach individueller Erforderlichkeit)

Die Darmspiegelung wird durchgeführt, um der Ursache von Beschwerden im Bauchraum nachzugehen, bei Blutarmut oder Blut im Stuhl eine mögliche Blutungsquelle im Darm zu finden. Bei dieser Untersuchung können auch Biopsien aus auffälligen Bereichen der Darmschleimhaut entnommen und ein Dickdarmtumor so eindeutig festgestellt werden. Sollte im Rahmen der Bildgebung kein sicherer Tumornachweis erbracht  werden können, wird eine Koloskopie empfohlen.

Endosonographie (EUS) (nach individueller Erforderlichkeit)

Bei einer Endosonographie wird eine Spiegelung von Speißeröhre/ Magen/ Dünndarm/  Enddarm mit einem Gerät durchgeführt, welches eine Ultraschallsonde an der Gerätespitze trägt. Diese Ultraschallsonde kann im Magen/ Dünndarm/ Enddarm direkt an den Tumor geführt werden. Des Weiteren können mit dieser Untersuchung auch kleine Tumoren der Bauchspeicheldrüse erkannt werden. Die Endosonographie erlaubt damit eine präzise Abschätzung der lokalen Tumorausbreitung z.B. in Nachbarorgane oder in Lymphknoten, sowie der Eindringtiefe des Tumors. 

Computertomographie (CT)

Die Computertomographie ist eine schmerzlose Röntgenuntersuchung bei der Kontrastmittel intravenös verabreicht wird. Der betreffende Abschnitt des Körpers wird Schicht für Schicht durchleuchtet, so dass der Sitz und die Größe des Tumors festgestellt werden können. Die genaue Ausbreitung des Tumors und eventuell bestehende Metastasen, z.B. in Leber, Lunge oder Lymphknoten können dadurch festgestellt werden.

Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie = MRT)

Unter Umständen wird bei Ihnen auch eine Kernspintomographie (MRT) durchgeführt. Die MRT ist keine Röntgenuntersuchung, sondern beruht auf Magnetfeldwirkungen. Bezüglich der Beurteilbarkeit des Tumorstadiums und der Operabilität ist das Verfahren mit der Computertomographie vergleichbar.

PET/CT bei neuroendokrinen Tumoren mit verschiedenen Radiopharmak

- Ga-68-DOTATOC
Ein Somatostatinrezeptorligand (Ga-68-DOTATOC) wird zur Lokalisationsdiagnostik eingesetzt. Hiermit können spezifische Oberflächenrezeptoren (Somatostatinrezeptoren), die bei GEP-NET vorkommen, dargestellt werden. Es werden wie bei der Standardmethode, der Somatostatinrezeptorszintigraphie mit In-111-Octreotid, die Rezeptorsubtypen 2 und 5 dargestellt. Die Somatostatinrezeptorszintigraphie ist ein anerkanntes Verfahren und erste Ergebnisse zeigen, dass die Ga-68-DOTATOC-PET vor allem auf Grund der deutlich höheren Auflösung und der zusätzlichen anatomischen Information der CT dieser Standardmethode überlegen ist.

- F-18-FDG und F-18-DOPA
Zur Darstellung der Verteilung von neuroendokrinen Tumoren mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird des weiteren F-18-FDG eingesetzt. F-18-FDG ist dann ein sinnvolles Diagnostikum, wenn im Vorfeld durch feingewebliche Untersuchungen oder durch die Ausbreitung des Tumors der Verdacht eines entdifferenzierten Tumors mit einer hohen Zellteilungsrate besteht.
Auf Grund einer spezifischeren Darstellung wird ein Aminprekursor (F-18-DOPA) eingesetzt. Mit F-18-DOPA nutzt man die biologische Eigenschaft neuroendokriner Tumore vermehrt biogene Amine aufzunehmen und dann in spezifischen intrazellulären Speichern (Vesikeln) anzureichern. NET zeigen im Vergleich zu dem umliegenden normalen Gewebe eine Aufnahme des Aminprekursors F-18-DOPA und so lassen sich selbst kleinste Metastasen oder auch der Primärtumor sicher darstellen. Bei entdifferenzierten NET wird die biologische Eigenschaft der erhöhten Glukoseutilisationsrate im Vergleich zum umliegenden Gewebe genutzt.
Ga-68-DOTATOC-PET/CT ist indiziert zur Beurteilung ob eine Therapie mit einem Somatostatinanalogon (z.B. Sandostatin oder eine Radiopeptidtherapie) erfolgversprechend ist, ebenso wie zur Therapieverlaufskontrolle .

Histologische Typisierung

Die histologische (feingewebliche) Einteilung der Neuroendokrinen Neoplasien/ Tumoren/ Karzinome erfolgt entsprechend der aktuellen WHO (World Health Organisation) Klassifikation. Neuroendokrine Neoplasien dienen als Überbegriff und werden weiter untergliedert in Neuroendokrine Tumoren (NET) sowie Neuroendokrine Karzinome (NEC). Als Unterteilungskriterium gilt das Grading welches vom Pathologen aufgrund der Mitoserate (Zellteilungsaktivität) und des Proliferationsindex (Wachstumsaktivität) bestimmt wird. Das Grading und die Zellteilungsrate korrelieren mit der Prognose und sind entscheidend für die Festlegung der Therapie. NET sind sogenannte Grad 1 (niedrigmaligne) und Grad 2 (intermediär maligne) Tumoren, NEC sind Grad 3 (hochmaligne) Tumoren. Ihrem biologischen Verhalten nach sind NETs langsam wachsend, teilweise hormonsezernierende Tumoren. NEC sind aggressive, schnell wachsende Tumoren die zu frühzeitiger Metastasierung neigen und eine schlechtere Prognose aufweisen.

Tumorstadium/Klassifikation

Um die optimale Therapie festlegen zu können, muss die genaue Ausbreitung des Tumors in Form der sogenannten TNM-Formel, die sich aus den Staginguntersuchungen ergeben sollte, bestimmt werden. Die TNM-Klassifikation garantiert eine Bestimmung der anatomischen Ausdehnung des Tumors. Hierbei wird auf drei verschiedene Komponenten eingegangen: Der Ausdehnung des Primärtumors (T), dem Fehlen oder Vorhandensein, sowie der Ausdehnung von Lymphknotenmetastasen (N), und dem Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen (M).

Weiterhin ist für die Festlegung des Therapiekonzeptes die mikroskopische Untersuchung des Tumorgewebes zur Beurteilung der Bösartigkeit von Nöten, siehe histologische Typisierung.

Schließlich erfolgt postoperativ (nach Operation) eine Festlegung des Resektionsstadiums (R), welches Auskunft über das Fehlen oder Vorhandensein von Resttumor gibt.

Klinisch- prognostische Einteilung

Bei GEP-NENs erweist sich die Ursprungslokalisation als zusätzlich prognostisch bedeutsam. Es besteht eine Korrelation zwischen Überlebensraten und der Lokalisation des Primärtumors.

• Tumoren des Vorderdarms (foregut): Bronchus, Speißeröhre, Magen, Bauchspeicheldrüse, Leber, Gallenblase, vorderer Abschnitt des Dünndarms
• Tumoren des Mitteldarms (midgut): restlicher Dünndarm, vorderer Abschnitt des Dickdarms
• Tumoren des Hinterdarms (hindgut): restlicher Dickdarm, Enddarm

Die Therapie der NET hängt vom histologischen Typ, dem Grading, der Lokalisation und der Ausbreitung ab. Nach wie vor bietet allein die radikale Resektion (vollständige operative Entfernung) des NET eine Chance auf Heilung. Bei NEN des Magens/ Rektums (Enddarm) die das Schleimhaut Niveau nicht überschreiten kann eine endoskopische Mukosektomie (Schleimhautresektion) erfolgen.  

Eine primäre Operation sollte nur unter der Zielsetzung einer R0-Resektion erfolgen. Eine Indikation für palliative Resektionen (palliativ=krankheitsmildernd, ohne das Ziel einer Heilung) wird im Einzelfall gestellt und ist durch das Auftreten von Tumorkomplikationen begründet. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur Ausbreitung und zum Stadium des Tumors legen das Vorgehen hier fest. Im Laufe der Erkrankung durchlaufen Patienten oft unterschiedliche Therapien. Jeder Fall eines Patienten mit NEN wird in unserer interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen

• Operative Therapie

Da eine Heilung nur durch komplette Resektion erfolgen kann, müssen alle Patienten, bei denen eine Operation möglich erscheint, einem erfahrenen Visceralchirurgen vorgestellt werden. Bei neuroendokrinen Karzinomen, gilt auch nach kompletter Resektion des Tumors eine anschließende Chemotherapie (adjuvante Chemotherapie) als Therapiestandard.  

• Medikamentöse Therapie

Die Ziele einer medikamentösen Therapie sind:

1. Beschwerdebesserung/ -kontrolle (Senkung der Hormonausschüttung),
2. Beeinflussung des Tumorwachstums,
3. Erhalt/ Besserung der Lebensqualität.

Somatostatin ist ein natürliches im Körper gebildetes Hormon es wirkt als natürlicher Gegenspieler des Wachstumshormons und kann die Hormonproduktion in verschiedenen Körperzellen verringern. Somatostatinanaloga (SSA) werden als Erstlinientherapie bei Patienten mit funktionellen NET und intestinalen NET im Stadium G1/ G2 eingesetzt. Diese Substanzen wirken zielgerichtet und spezifisch auf die Somatostatinrezeptoren des NET und hemmen sowohl das Tumorwachstum (antiproliferativ) sowie die Einsprossung und das  Wachstum Tumor bezogener Blutgefäße (antiangiogen). In der Regel ist eine Therapie mit SSAs sehr gut verträglich.

Interferone sind vom Körper gebildete Stoffe, denen eine steuernde Rolle im

Abwehrsystem (Immunsystem) des Körpers zukommt. Über verschiedene Kaskaden können sie Abwehrmechanismen gegen Viren und Tumorzellen in Gang setzen. Für das Medikament Interferon α wurde eine Wirksamkeit bei NETs nachgewiesen, im Vergleich zu SSAs ist es jedoch Nebenwirkungsreicher und deshalb nicht Medikament der ersten Wahl.

Bei metastasierten NETs im Stadium G1/G2, insbesondere NETs der Bauchspeicheldrüse kommen zunehmend neue zielgerichtete Therapien (targeted therapies) als Option in Frage. Diese Medikamente unterbrechen bestimmte Signalketten in der Tumorzelle und können so deren Wachstum hemmen.

Systemische Chemotherapien werden bei wachsenden Bauchspeicheldrüsentumoren und schlecht differenzierten, schnell wachsenden NEN jeglicher Lokalisation eingesetzt.

• Therapie des Karzinoid Syndroms

Therapieziel ist hier Symptomkontrolle der durch Serotonin bedingten klinischen Beschwerden, siehe oben. Die hierfür in der Regel eingesetzten Substanzen heißen Somatostatinanaloga (SSA). Durch die Hemmung der Produktion von Hormonen durch die Tumorzellen können SSAs bestehende Beschwerden deutlich lindern. 

• Nuklearmedizinische Therapien

Nukleramedizinische Methoden erweitern das Behandlungsspektrum durch die Radiorezeptortherapie (Radionuklidtherapie, Peptidrezeptor-Radiotherapie (PRRT)). Gut differenzierte NET exprimieren großteils Somatostatinrezeptoren. Zur Behandlung können radiomarkierte SSAs mit einem therapeutisch wirksamen radioaktiven Strahler, z. B. 177Lutetium oder 90Yttrium, gekoppelt werden. Diese Radionuklide werden dann selektiv über den Somatostatinrezeptor in die Tumorzellen aufgenommen und setzten diese einer Bestrahlung aus was zum Zelluntergang führt. Voraussetzung für diese Therapie ist ein hoher Besatz des Tumors mit Somatostatin-Rezeptoren, eine ausreichende Leber-/ Nieren-/ Knochenmarksfunktion.

Die selektive interne Radiotherapie (SIRT, Radioembolisation) ist ein Verfahren zur Behandlung von Tochterabsiedelungen in der Leber, es handelt sich um ein lokal ablatives Verfahren, siehe unten. Über eine in die Leberarterie eingebrachte Sonde werden winzige mit dem radioaktiven Strahler 90Yttrium versehene Kügelchen in den Tumor eingebracht. Dadurch kann eine lokale Bestrahlung der Tumorzellen erreicht werden. Für diese Art der Therapie, speziell auch hinsichtlich NENs, liegen derzeit keine prospektiven vergleichenden Studien vor. 

• Radiologische Verfahren

Lokal ablative Behandlungsverfahren:

Diese Verfahren dienen der gezielten Behandlung einzelner Tumorabsiedlungen unter bildgebender Kontrolle. Innerhalb dieser Gruppe gibt es unterschiedliche Ansätze zur Behandlung von Tochterabsiedelungen in der Leber (Transarterielle Chemoembolisation, Embolisation, Radiofrequenzablation, Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie, Kryotherapie). 

Falls ein Rezidiv (Wiederauftreten des Tumors im ehemaligen Tumorgebiet) auftritt, sollte eine erneute Therapie  erfolgen, wobei hier ebenfalls die dargestellten Einschränkungen der Therapie gelten.

Gegessen und getrunken werden darf alles, was dem Patienten bekommt und keine Beschwerden bereitet. Da sich funktionelle NENs durch ihre sezernierten Hormone unterscheiden sollte eine spezifische Ernährungsberatung dem Typ entsprechend erfolgen. Neben der medikamentösen Therapie können so entsprechende Verhaltensmaßnahmen zur Symptomkontrolle erlernt werden. Bei Karzinoid Syndromen sollten auslösende Faktoren wie Alkohol, außerordentliche psychische Belastung/ Stress möglichst vermieden werden.

Entscheidend für eine erfolgreiche Therapie ist die interdisziplinäre Betreuung der Patienten durch ein in der Behandlung dieser seltenen Erkrankungen erfahrenes Team. Eine Vorstellung in einem interdisziplinären Tumorboard sollte vor Einleitung einer Therapie, sowie bei geplanten Änderungen der Therapiestrategie erfolgen. Dies sichert eine optimierte individuelle Versorgung des Patienten und berücksichtigt die vielen Facetten dieser Erkrankungen.

Da es sich um eine heterogene Gruppe von Tumoren handelt  ist die Prognose individuell unterschiedlich. Als die Prognose generell beeinflussende Faktoren gelten das Tumorstadium (Tumorgröße, Absiedelungen), histologischer Typ, Grading, Vorliegen von Gefäßeinbrüchen und Lokalisation des Primärtumors.