Spricht der Mediziner vom chronisch venösen Ulcus cruris, dann meint er eine Erkrankung, von der allein in den Industrienationen etwa drei bis fünf Prozent der Menschen betroffen sind. Die Rede ist von „offenen Beinen“. Aber obwohl diese chronische Wundheilungsstörung – gerade unter älteren Menschen – sehr verbreitet ist, gab es bisher noch keine Antwort auf die Frage, warum diese Wunden über Monate oder gar Jahre hinweg nicht abheilen. Dr. Anca Sindrilaru, Forscherin und Ärztin an der Ulmer Universitätsklinik für Dermatologie, und Kollegen ist es jetzt gelungen, erstmals den Prozess zu identifizieren, der für die chronische Entzündung verantwortlich ist und ihn detailliert zu beschreiben. „Ein Durchbruch in der Dermatologie – und darüber hinaus“, sagt Prof. Dr. Karin Scharffetter-Kochanek, Ärztliche Direktorin der Klinik für Dermatologie, „denn unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass sie sehr wahrscheinlich auch für die Erklärung von Erkrankungen wie Multiple Sklerose oder Arteriosklerose von zentraler Bedeutung sind.“
Wie offene Beine entstehen
„Offene Beine“ entstehen meist als Folge der chronisch venösen Insuffizienz (CVI). Diese Erkrankung der Beinvenen, die z.B. auch für Krampfadern verantwortlich ist, beginnt immer mit einer eingeschränkten Funktionsfähigkeit der Beinvenenklappen. Auch diese ist eine Volkskrankheit: Die Veranlagung dazu haben rund zehn Prozent der Weltbevölkerung. Die Venenklappen pumpen Blut zum Herzen. Wenn sie nicht mehr richtig funktionieren, staut sich das Blut im Unterschenkel. Durch den dort herrschenden erhöhten Druck werden u.a. rote Blutkörperchen (Erythrozyten) durch die Wände der Blutgefäße gepresst, was diese mit der Zeit zerstört. Typischerweise erkennt man eine CVI daran, dass sich die Haut bräunlich verfärbt. Das liegt daran, dass Erythrozyten sehr viel Eisen enthalten. Sie sterben im Gewebe ab und das Eisen setzt sich dort fest. Im schlimmsten Fall entwickelt sich aus einer CVI dann ein „offenes Bein“, sei es spontan oder durch kleine Verletzungen.
Normalerweise läuft die Wundheilung nach einem klar geregelten Muster ab. Ein wichtiger Baustein sind dabei Makrophagen als Element der Immunabwehr des Menschen. Sie schützen das Immunsystem vor körperfremden Zellen wie Bakterien oder Viren, aber auch vor gealterten, zerstörten oder abgestorbenen körpereigenen Zellen. Sie erkennen diese und nehmen sie in sich auf. Aufgrund dieser Eigenschaft heißen sie auch „Fresszellen“. Bei einer Verletzung fördern sie die Wundheilung, indem sie vorübergehend aktiviert werden und Stoffe freisetzen, die eine lokale Entzündung auslösen. Dies ist eine wichtige erste Phase im Wundheilungsprozess. In einer späteren Phase der Wundheilung fördern Fresszellen u.a. den Aufbau von Narbengewebe. „Bei ‚offenen Beinen‘ ist der Ablauf der Wundheilung nachhaltig gestört“, erklärt Prof. Karin Scharffetter-Kochanek.
Hyperaktive Fresszellen halten die Entzündung am Leben
„Auch bei der CVI sind Makrophagen im Spiel. Sie ‚fressen‘ die abgestorbenen eisenhaltigen Erythrozyten. Wir haben uns gefragt, welche Rolle das Eisen in der Krankheitsgeschichte von therapieresistenten ‚offenen Beinen‘ spielt“, berichtet Dr. Anca Sindrilaru. „Dazu haben wir in einem einfachen Experiment untersucht, ob wir im Rand solcher Wunden Fresszellen mit Eisen entdecken können. Das Ergebnis war erstaunlich. Sie enthielten alle Eisen.“ Bei näherer Untersuchung der Fresszellen fiel zudem auf, dass diese nicht nur vorübergehend, sondern dauerhaft aktiviert bleiben. Dazu Dr. Sindrilaru weiter: „Die Makrophagen speichern das Eisen aus dem Wundgewebe. Es kommt zu einer vollkommenen Eisenüberladung. Die Fresszellen sind hyperaktiv und ‚fressen‘ immer weiter.“
Warum ist das so? Auch dafür fanden die Ulmer Forscher die Erklärung:
„Die Makrophagen setzen durch die Eisenüberladung zu viel TNF-α frei, einen Stoff, der Entzündungszellen anzieht. Zuviel TNF-α heißt also: zu viele Entzündungszellen. Und zwar so übermäßig viele, dass die Fresszellen dauerhaft aktiviert bleiben. Dies hält die Entzündung am Leben und hemmt so die Wundheilung, weil der Wundheilungsprozess in der Entzündungsphase verbleibt und nicht weiter geht. Ein Teufelskreis.“
Einen völlig neuen Typ von Makrophagen entdeckt
Mit diesen durch Eisenüberladung aktivierten und dadurch uneingeschränkt entzündungsfördernden Makrophagen entdeckte Dr. Anca Sindrilaru einen bis dahin völlig unbekannten Makrophagen-Typ, den sie nun erstmals im Detail charakterisieren konnte. Dazu Prof. Karin Scharffetter-Kochanek: „Nachdem die Arbeit von Frau Dr. Sindrilaru im anerkannten ‚Journal of Clinical Investigation‘ veröffentlicht wurde, hat die renommierte Zeitschrift ‚Nature Reviews Immunology‘ diese Ergebnisse hervorragend besprochen – und den von uns entdeckten Makrophagen-Typ ‚Iron Macrophages‘ getauft. Wir sprechen jetzt von ‚eisenspeichernden Makrophagen‘.“
„Die Entdeckung von Dr. Anca Sindrilaru markiert einen großen Fortschritt im Wissen über chronische Wundheilungsstörungen. Diese Erkenntnisse wollen wir jetzt nutzen und weiter daran forschen. Wir sind zuversichtlich, dass unsere Forschung eines Tages zur Entwicklung neuer Therapien für chronische Entzündungskrankheiten führt“, schließt Prof. Karin Scharffetter-Kochanek.
Im Modellversuch ist es durch die neu gewonnenen Erkenntnisse bereits gelungen, gestörte Wundheilungsprozesse wieder in Gang zu bringen: Zum einen durch den Einsatz eines TNF-α-hemmenden Wirkstoffs, zum anderen durch die Entfernung der Makrophagen vom Wundrand in einer bestimmten Phase des Wundheilungsprozesses sowie durch den Einsatz eisenbindender Substanzen.
Die unten angehängten Bilder zeigen Forscherin Dr. Anca Sindrilaru sowie Prof. Dr. Scharffetter-Kochanek, Ärztliche Direktorin der Klinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Ulm (Fotos: UK Ulm).
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